Специалист в области древнерусской литературы. Член-корреспондент (1902), академик (1907).
Окончил историко-филологический факультет Московского университета (1890).
Сотрудник Академии наук (с 1907 г.), председатель ОРЯС (с 1920 г.).
После того, как работа над академическим «Словарем русского языка» была приостановлена революцией и Гражданской войной, а также смертью главного редактора А. А. Шахматова в 1920 г., место последнего занял В. М. Истрин, и под его руководством с 1922 г. работа была возобновлена. В течение 1922–1930 гг. вышло 9 выпусков словаря, которые являлись в основном изданием материалов, подготовленных при А. А. Шахматове, с небольшими доработками. В то время как никакого принципиально нового материла академического «Словаря русского языка» при В. М. Истрине подготовлено не было, он проделал значимую работу в организации подготовки словарных материалов, сделав важный шаг в направлении от разрозненной редакторской работы к коллективной. В 1927 г. им был подготовлен отчет о деятельности Словарной комиссии, представляющий большой исторический и методологический интерес.